新产品

新型beta阻断剂和beta阻断剂+利尿剂组合用药的使用 

 

20世纪90年代末以来，奈必洛尔已遍及欧洲和中美洲可用于治疗高血压，并于2008年1月在美国推出了Bystolic。奈必洛尔是一种有效的beta-1选择性受体阻滞剂，有血管扩张的作用。该产品目前只用于原发性高血压，但它一直进行心力衰竭的研究，目前研究高血压伴随其他情况，如左心室肥大，青光眼，周围动脉闭塞性疾病，心律失常和心绞痛。2008年下半年，FDA对Forest实验室发出警告，表示其宣传材料作出一些未经证实的说法表示关注，特别是Bystolic优于其他beta阻断剂。信中指出，FDA不知道任何实质性证据或临床经验证明Bystolic是“新型”或者“下一代”beta受体阻断剂。Forest表示广告中问题将不再出现。 2006年1月，Mylan公司与Forest公司签署了一项协议，将奈必洛尔在美国和加拿大商业权利给予后者的。 2008年2月，这项协议进行了修改，消除了Mylan共同推销该产品的项目。Forest公司负责奈必洛尔未来所有在美国和加拿大的销售、营销、开发支出的责任。

基于三个长达三个月的安慰剂控制单一疗法的试验，Bysotolic才得以通过。结果表明，bysotolic与其他阻滞剂效果类似。欧洲临床试验SENIORS（奈必洛尔对心力衰竭老人干预成果和再住院的研究）显示，相较于安慰剂，奈必洛尔显著降低了老年CHF患者的全因死亡率和心血管住院。在为期12周的双盲试验中，300个第一和第二阶段高血压非裔美国患者随机接受每天服用安慰剂或奈必洛尔2.5-40毫克，结果表明，超过5毫克和10毫克剂量的奈必洛尔分别明显降低舒张压和收缩压。

葛兰素史克公司已开发出Coreg CR，每天服用一次，利用勒梅科技的微泵技术缓释的卡维地洛配方来治疗高血压和心力衰竭。该微泵技术由多剂量输送系统造成，涉及口服输送，控释和小肠内吸收的药颗粒剂封装。2007年3月该产品在美国推出，它的第一个也是唯一一个市场，用来治疗高血压、心肌梗死后左心功能不全和轻度至重度心脏衰竭。2008年3月，葛兰素史克公司发起一项III期研究，比较第一，第二期原发性高血压患者使用Coreg CR和赖诺普利或赖诺普利和安慰剂，达到目标血压（平均袖口血压140/90毫米汞柱以内）的比例。从第三阶段试验的结果表明，与安慰剂进行比较，Coreg CR 20毫克，40毫克或80毫克剂量都大大降低了收缩压和舒张压。该产品的耐受性良好，Coreg CR的不良事件发生率和安慰剂相似。2000年葛兰素史克从罗氏手中获得了卡维地洛（Coreg）在美国和加拿大的独家经营权。 2003年，葛兰素史克公司签署了一项协议，向勒梅技术授权使用微泵技术用以输送卡维地洛。2004年，勒梅技术公司向葛兰素史克商业性提供Coreg CR。

阿斯利康公司正在研制一种固定的组合产品，包括选择性beta-1受体阻滞剂美托洛尔（Toprol XL）和利尿剂氢氯噻嗪的缓释配方，用来高血压的潜在治疗。这种组合产品于1993年在墨西哥推出。2008年11月，FDA批准固定组合用于高血压的治疗，但尚未在美国推出。1999年，作为合并Astra和Zeneca公司一部分，辉瑞要求收购阿斯利康产品的欧盟部分权利。向FDA提交的申请是基于ATTACH（Toprol - XL与氢氯噻嗪同时服用实验的评估）在美国1571高血压患者的III临床研究。

2008年9月ARCA制药公司向美国FDA提交了非选择性 beta受体阻滞剂具有血管扩张性成分的新药布新洛尔的申请，用来治疗慢性心脏衰竭。在美国第一次提出专利申请是1977年，但由于早期结果不佳而推迟了布新洛尔的发展。1999年根据BEST（布新洛尔生存评估）及BEAT（布新洛尔急性心肌梗死评价）的实验结果，CPEC决定停止发展布新洛尔治疗心脏衰竭。在美国和加拿大进行的BEST研究结果显示相比于安慰剂，布新洛尔并不能产生显著提高中度至重度心脏衰竭的生存率。在欧洲进行的BEAT研究显示布新洛尔未能延长急性心肌梗塞患者生存时间。2003年CPEC将布新洛尔授权给ARCA公司。ARCA公司从BEST和BEAT的DNA分研究报告提出新数据，显示布新洛尔显著降低所有原因的死亡率（约35-50％），患者使用最佳的布新洛尔剂量可以改善缺血组织。在最初的试验中，ARCA从所有参与者收集DNA样本，利用这一资料反映布新洛尔的效果。BEST的DNA分研究鉴定了三种不同的beta- 1受体基因型来预测布新洛尔的效果，其中包括非常有利（BEST病人中的47%），良好（40％） 和不利（13％）的基因型。这个信息被用来进行布新洛尔的BEST试验结果的重新评估，以发现改善具有非常有利基因型的患者的生存率。

中国专家们对此事件中所列产品的认知各不相同。一般而言，受访者认为，现有的beta受体阻滞剂有效地降低血压，减少心肌耗氧量，提供保护作用。然而，有人认为，由于副作用的存在和其他有效降压药的使用，beta受体阻滞剂不被广泛用来治疗高血压。此外，对于冠状动脉心脏病和心脏衰竭病人，beta受体阻滞剂通常在别的药物没有效果的情况下使用。

有些受访者看好奈必洛尔和控释卡维地洛，相信这些beta受体阻滞剂对心力衰竭更有效。然而，这些产品都没有提供任何新东西，因此，专家预期这些产品将不能增加beta阻断剂的使用。如果推出，在此事件中列出的产品预计将在小范围内替代现有的beta阻断剂。

在此事件中所列的产品预计不会比现有产品带来巨大的临床优势，也不会吸引患者使用beta受体阻滞剂类治疗。因此，预计C7是唯一会受到此影响的类型。这些产品的销售大部分来自抢占现有的产品。由于新的beta-受体阻滞剂收到管理较少，并有可能被以溢价定价，预计对销售数量和数量正面和负面影响都有。 Coreg CR和奈必洛尔提供每日服用一次的剂量，比立即释放的卡维地洛有优势，因此，可以预料会抢夺立即释放卡维地洛片的市场。部分心衰竭患者也有可能从每日一次比索洛尔切换到其中的一个新产品。按照销售金额计算，卡维地洛和比索洛尔2008年市场份额为大约为40％，按照数量计算分别为3％和9％。假设Coreg CR和奈必洛尔抢占卡维地洛与比索洛尔10％的销售数量，并有温和的价格溢价，这相当于对销售金额产生3.5％积极影响，对数量产生忽略不计的影响。IMS因此认为，该产品最初将被一小部分患者使用。考虑到这些因素，IMS 预测对C7的销售金额影响为3.5％，C7的量没有因这一事件受到影响。 

不含联合用药的新型钙通道阻断剂的使用

2008年9月，药品公司在美国推出了超短效静脉降压，Cleviprex（丁酸氯维地平注射乳剂）。该产品是第三代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，是第一个在美国制造可超过十年的新型静脉注射抗高血压药物。Cleviprex是专为重症监护中血压快速滴定而设计的，例如在病人接受手术或血压控制不佳的紧急情况部门。该产品起效快，是因为其独特的新陈代谢机理。不像老静脉抗高血压药，Cleviprex是由血液中的酯酶和组织代谢，而不是肾脏或肝脏。因此，该药物不会在体内累积并在停止输液后5至15分钟，全面恢复血压。在临床试验中，Cleviprex最多在两到四分钟降低收缩压5％，并不降低心输出量。相比之下，EKR Therapeutics公司的竞争产品，Cardene静脉注射（预混尼卡地平注射液），在约45分钟内最终减少50％血压，没有达到50小时的稳定状态，虽然降血压开始在几分钟之内。这两种产品都作为一次性使用，预混合配方，优于其他静脉抗高血压药。氯维地平最初是由阿斯特拉（现称阿斯利康）开发的。继与阿斯利康和药品公司2002年的协议，后者获得全球独家开发和商业化的代理权，不包括日本。2008年8月，美国FDA批准Cleviprex，基于六个III阶段试验，涉及总数据1400个病人。关键的研究被称为ESCAPE-1和-2，Eclipse和VELOCITY。2005年3月，药品公司自愿暂停Eclipse实验，因为从中期分析的初步数据显示，接受氯维地平药物的病人出现了房颤。一个独立药品安全监测委员的一份对临时安全性更详细的评估资料表明氯维地平和比较的药物在房颤时间、严重程度或结果上没有差异。随后，该公司恢复计划，同时第三阶段的实验在2007年年初完成。ESCAPE比较了氯维地平和安慰剂在术前，（ESCAPE- 1）和术后（ESCAPE- 2）治疗高血压的效果。ESCAPE – 1的结果显示，接受氯维地平92.5％的患者实现了在30分钟内血压减少15％ ，而接受安慰剂病人的这个比例为17.3％。药品公司报告说，ESCAPE-2的结果相似。 Eclipse试验比较进行心脏手术时，氯维地平与硝普钠和硝酸甘油在手术前，氯维地平和尼卡地平手术后的治疗效果。VELOCITY的结果表明，氯维地平30分钟内，在91％和94％的肾功能不全和急性心衰患者上实现和维持了目标血压。此外，目标血压控制中位数时间分别为6.3和11.3分钟。

1990年，武田在日本推出钙通道阻滞剂manidipine，称为Calslot。被许可人Chiesi分别在意大利（1996年），西班牙（2003年）， 德国（2004年）和法国（2004年5月）销售manidipine。它治疗高血压，心绞痛和雷诺氏综合征。比硝苯地平和尼卡地平在降压效果上相似，但更持久。试验结果显示，对于非胰岛素依赖型糖尿病，manidipine潜在提高高血压患者对胰岛素敏感性和葡萄糖影响的有效性。日本和韩国外，除了在美国，manidipine 在全球范围开始第二阶段治疗高血压的实验。

被访的国际专家对于大多数这一事件中列出的产品表示悲观。受访者认为，目前已经有大量的良好的钙通道阻滞剂，他们对氨氯地平的态度特别积极。专家一致认为，氨氯地平每日使用一次，是有效的、良好耐受性的药物，它被认为副作用较少。在此事件中列出的新产品，在疗效，耐受性和剂量灵活性方面预计都不能超过氨氯地平。整体而言，受访者预期钙离子通道阻断剂处方水平未来十年略有增加，然而，新产品预计不会对这类增长起重要作用。

氯维地平正在发展成为急性护理产品，将与静脉高血压药物竞争，比如佩尔地平VI（尼卡）。虽然Cleviprex提供了一些优势，因此有可能被推出溢价，静脉注射产品只对心血管市场非常小的份额。因此，这一产品的推出预计对任何类的预测都不会产生重大影响。manidipine表现的回顾性分析表明在销售金额上，它已经建立了一个平均约4％的市场份额。在中国市场，manidipine超过12种钙通道阻滞剂。如果推出，manidipine可能会蚕食一部分钙通道阻滞剂现有销售，但如果有溢价，似乎不太可能。因此，IMS预计不会对任何类的预测产生影响。

同时治疗高血压和血脂异常的固定组合用药的使用

辉瑞公司的Caduet，一种氨氯地平besilate和阿托伐他汀的固定组合，2004年在美国和墨西哥，同时治疗的高血压和高胆固醇血症。 Caduet是归入C11A（调节心血管多种治疗组合产品）。在美国，该产品在11个不同剂量的组合：2.5，5或10mg的氨氯地平（络活喜）加10，20，40或80毫克阿托伐他汀（立普妥）。在2.5mg 氨氯地平剂量未与80毫克阿托伐他汀组合使用。 2005年7月，该产品被某些欧洲国家批准，包括法国和西班牙。但是，其他一些欧洲国家，包括英国，德国和意大利，保留意见。 2006年，Caduet在加拿大和法国推出，2008年在中国和西班牙推出。 2008年11月Almirall宣布它已经与辉瑞签署了合作营销协议，辉瑞据此授予Almirall在西班牙销售阿托伐他汀和氨氯地平的商业化产品组合的权利，商标名称为Astucor。治疗并发高血压和超低密度脂蛋白cholesterolaemia的III期临床试验正在日本进行。

辉瑞公司已经完成了Caduet在英国和加拿大的III期临床试验JEWEL I，并在11个欧洲国家进行进行JEWEL II，这两个实验都在2,245个有额外的心血管危险病人上使用。结果表明，经过16周的Caduet治疗，JEWEL I中62.9％的受试者和JEWEL II中50.6％的患者达到特定国家的血压和LDL - C目标。当评估采用的BP和LDL - C的设立一个类似的比例标准， JEWEL I和JEWEL II分别有55％和56％的患者达到这两个目标。此外，英斯堪的纳维亚心脏结果试验（ASCOT）显示阿托伐他汀加入到两个降压剂中降低了53％的非致死性心肌梗死或致命的冠状动脉疾病的风险。

中国专家不相信Caduet会影响预测类到一个明显的程度。该产品有效结合了治疗高血压和高血脂的有效药物，这两个均被视为冠状动脉疾病的重要危险因素。然而，有人认为需要更多的数据来支持广泛的使用。如果推出，一些专家认为，Caduet将取代在一个小范围内取代钙通道阻滞剂，而不影响到其他预测类。

在美国推出的开始两个季度，Caduet没有希望的那样好。辉瑞公司确信这将教育医生们使用一个好药来治疗两个症状。现在该产品已问世近五年，分析表明，它在美国实现的销售数量只有氨氯地平的6％、C8类药物的3 %。该产品在其他国家也少有成功，Caduet平均销售份额等同于氨氯地平的4％。IMS预计，高血压和血脂异常的固定组合产品只可能适度抢夺各自的单一产品，主要是由于更严格的剂量选择和医生对药品的忠诚。 2008年，氨氯地平占中国C8类药物市场销售数量的28％，销售金额的46％。受访者对其不积极，假设Caduet将捕获氨氯地平近4％的数量份额。此外，它是假定Caduet的销售都将产生现有的他汀类药物氨氯地平及自由组合抢食。因此，如果Caduet取代氨氯地平数量的4％，这相当于对C8药物在销售金额和销售数量-2％和-1％的影响。其他类的预测都不会受到影响。

新型ACE抑制剂联合用药的使用

1981年，卡托普利通过了美国FDA认证，是第一个ACE抑制剂。从那时起，至少12种其他ACE抑制剂已上市。1986年，利尿剂氢氯噻嗪结合卡托普利形成固定结合的产品Capozide。此后，ACE抑制剂的组合产品种类繁多，已全球发售。几乎所有的ACE抑制剂结合利尿剂氢氯噻嗪使用，有些联合吲达帕胺。最近出现了越来越多的产品结合钙通道阻滞剂，诸如结合氨氯地平的ACE结合抑制剂。这些产品的成功推动了一个事实，即大部分高血压患者降压需要一个以上的控制血压药物。同时，这些产品增加了降压疗效，降低病人的药丸负担。

在大多数国家，ACE抑制剂组合产品占领了C9A / B销售金额近50％的份额。显著的例外包括加拿大，英国，日本和中国。在加拿大和英国，ACE抑制剂组合药物大约占ACE抑制剂销售金额的10％，而在中国C9B类的销售金额不到总C9A /B的1%。目前没有ACE抑制剂组合产品在日本使用。ACE抑制剂的组合产品列表可能在中国和日本广泛使用。

1993年，一个ACE抑制剂雷米普利和利尿剂氢氯噻嗪的固定组合最先在德国推出，名称为Delix Plus。从那时起，它已经在其他几个国家推出，最新引进的是2006年的法国和加拿。 2007年5月，国王制药III临床实验报告比较了雷米普利/氢氯噻嗪联合使用与三种剂量的雷米普利、氢氯噻嗪单药治疗的疗效。341例高血压患者的数据表明，联合雷米普利（20毫克）和氢氯噻嗪（25毫克）治疗比雷米普利（20毫克）和氢氯噻嗪（25毫克）单药治疗，显著下降收缩压和舒张压。

Lotrel是诺华的血管紧张素转换酶抑制剂贝那普利和辉瑞的钙离子拮抗剂氨氯地平的组合，1995年在美国推出，用于血压控制不佳的高血压患者的治疗。直到2007年底，这种组合只在美国，巴西和印度使用，在墨西哥，它的名称Amlipril。2007年专利挑战之前，Lotrel是美国ACE抑制剂市场的领导者，占约80％的销售总额。该产品已在意大利注册，但自1999年以来一直没有推出。在美国，Lotrel正在评价高风险心脏病发作、中风的高血压病人的III阶段试验，是ACCOMPLISH实验的一个项目。诺华公司预计最早在2009年完成此适应症。该组合与氨氯地平相比，减少水肿，是单独使用钙通道阻滞剂或者ACE抑制剂效果不佳的高血压患者的理想药物；帮助87%的病人24小时的血压控制。

Recordati正在开发亲脂性钙拮抗剂乐卡地平和ACE抑制剂依那普利的固定剂量组合，治疗高血压。该结合产品2007年3月在德国推出，Recordati商品名为Zanipress，其合作伙伴Meda的商品名为Zaneril。Recordati2006年7月在德国收到批准，该产品已完成欧盟相互承认的进程。2009年4月，这种组合在法国由Bouchara Recordati，根据名称Zanextra推出。Sigma Tau已获得权利，在意大利推出该产品，名称为Zanitek。在德国和西班牙市场，Recordati与Meda签署了非排他性协议。柏林化学还在德国获得市场权利，在那里推出产品组合，商品名称为Carmen ACE。

2006年2月，Chiesi在德国推出了ACE抑制剂delapril和钙通道阻断剂manidipine的固定组合，用于治疗肺动脉高压，名称为Vivace。该产品在意大利被批准，在推出之前等待定价。

Gedeon Richter是含5毫克氨氯地平和赖诺普利10毫克的高血压口服治疗的固定组合片。该产品适合使用当前的赖诺普利和氨氯地平能适当控制糖尿病，2008年7月，EMEA的CHMP发出了关于联合药物的积极的意见。2008年11月，这一意见被欧洲委员会转换为一个决议。

葛兰素史克公司正在开发一个固定的组合，包括ACE抑制剂赖诺普利与控释beta受体阻滞剂卡维地洛（Coreg CR），来治疗高血压。 III期临床试验正在进行中。

Zofenopril是每天服用一次的巯基ACE抑制剂，2000年和2002年，分别在意大利和法国用于治疗高血压及急性心肌梗塞。首次批准在1998年的英国，适应症只有高血压，但厂商推迟推出，决定尝试和扩展适应症，包括急性心肌梗死。2000年11月，该产品在欧洲批准，并随后在意大利和法国推出。临床试验结果显示，与安慰剂治疗的患者相比，使用zofenopril超过一年的死亡率风险大大降低。SMILE 2研究证实了在急性心肌梗死早期治疗使用zofenopril相比赖诺普利的好处。 Menarini曾在1997年从施贵宝得到zofenopril的授权。继土耳其于2004年推出后，zofenopril似乎在任何其他市场发展并不积极。

大部分中国专家对ACE抑制剂联合产品表示积极态度。钙通道阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂的产品组合被认为是高血压有效药物，而那些ACE抑制剂与beta受体阻滞剂或利尿剂的联合对心脏衰竭有效。这些产品提供了单一和自由组合的多种优势。例如，有人认为固定组合提高了个人效能，使得血压或心脏衰竭症状更显著的改善。除了这个“协同效应”，被固定的组合被认为减少了独立的药品使用，减少了副作用，方便使用。然而，有人认为，固定组合有时比免费成分昂贵。此外，一些受访者认为这将更加难以调整这些产品的剂量。一些专家指出， ACE抑制剂的组合在中国行不通，只有少数病人正在接受。这被认为是源于目前的处方指引、成本和医生之间的缺乏认识。总体而言，人们相信，如果使用更多种类的ACE抑制剂组合，更多的患者将得到这些组合的治疗。

在中国，只有三个ACE抑制剂联合产品使用：卡托普利+氢氯噻嗪，依那普利+氢氯噻嗪和培哚普利+吲达帕胺。卡托普利组合已超过十年，而其他两种产品于2006年推出。截至2008年底，所有三个联合产品共占不到1%的C9A /B销售金额。相比之下，尽管明显比ACE抑制剂组合昂贵，现有的ARB的组合产品占12％的联合C9C / D销售。IMS认为，成本低的ACE抑制剂组合产品将在中国有吸引力，价格往往是治疗选择的主要因素。然而，全球几个ACE抑制剂组合产品的可用性并没有导致在中国推出产品。由于有高度的不确定性围绕着这些产品的推出，对此事件没有影响。另外，IMS认为未来C9A / B类的增长将主要由于诊断和治疗率的提高，扩大医疗保健覆盖范围和治疗指南。这些因素的影响已经详细计算在本报告中的实践与监管事件中。

新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的使用，不包括联合使用

依普罗沙坦，非肽类AT-1型选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，已在欧洲，美国和加拿大推出数年，最近2008年1月在墨西哥推出。在法国，它只是作为每日两次的剂量，但在大多数其他欧洲国家每天服用一次的方案已被批准。2004年8月，Biovail宣布从后期阶段的初步临床试验结果显示，依普罗沙坦在保护与高血压患者脑血管和心血管事件中曾发生过中风。依普罗沙坦血压降低到和nitrendipinebased 治疗方法相同的程度，并比尼群地平疗法，显著降低总死亡率和心血管和脑血管事件20%。在A组依普罗沙坦治疗中风，复发率减少25％，相关的疾病进行了观察，并首次减少心血管事件30％。临床试验已经进行用于治疗慢性肾功能衰竭和心力衰竭，但这些领域不再由葛兰素史克公司推行。

武田公司正在开发azilsartan沙坦酯（TAK 491），血管紧张素II受体拮抗剂，用于治疗高血压。武田假设，它可能拥有较强的降压作用，并与血管紧张素受体阻滞剂相比，显示在改善胰岛素阻力和降低蛋白尿。III期临床试验在美国和欧洲进行。

中国的专家不够熟悉这些产品，无法提供详细的评论，但是与会者一致认为现有的ARBs降压的作用是不够的，因此希望较新的ARBs能满足这个需求。一个国际受访者同意，与现有药品相比，azilsartan可能提供更大的降压效果，以及较佳的肾脏保护。然而，大多数的国际受访者认为，ARB类药物在疗效方面相近，且怀疑正在开发的新产品能否提供任何显著的改善。因此，有人认为，任何新的ARB都将有一个艰难的时刻来进入已经“饱和”的市场。

ARB进入中国市场的最新药品是奥美，在2006年推出。这是最昂贵的ARB药物，售价大约这个类型药物平均值的两倍，并没有达到销售金额和数量0.5％以上的市场份额。依普罗沙坦已经在市场上推出，在大多数情况下定价略低于这个类型药物的平均值。在开发新产品似乎比现有ARBs不提供任何明显的临床优势，所以预计不会扩大C9C病人的基数。考虑到这些因素，IMS预测这一事件对该类的预测没有任何影响。

新的血管紧张素Ⅱ拮抗剂+利尿剂的组合产品的使用

奥美+氢氯噻嗪的组合2003年7月在波多黎各首次推出，随后在几个国家，包括美国，作为高血压的第二线治疗推出。2005年10月，该产品收到欧洲互认程序审批，并一直在欧洲推出，2007年3月和5月分别在意大利和西班牙推。2008年5月，Daiichi Sanky确认了临床II试验在日本进行。结果表明，奥美加氢氯噻嗪组合的平均血压，比氨氯地平加贝那普利治疗12周产生更大的下降。此外，这两个治疗的最高剂量研究显示，奥美加氢氯噻嗪比氨氯地平加贝那普利治疗实现更多的患者达到目标血压水平。

武田和阿斯利康的坎地沙坦酯与氢氯噻嗪相结合的产物（Atacand HCT），2000年收到美国FDA高血压二线治疗的批准。同年，该产品获得欧盟12个国家对难以控制的高血压患者治疗的单一疗法的相互承认。该产品已在大多数欧洲国家推出，尽管它尚未在英国上市。2009年3月，该产品添加到日本的国民健康保险药品价格表，名称为Ecard HD（8mg坎地+6.25mg氢氯噻嗪）和Ecard LD（4毫克坎地+6.25mg氢氯噻嗪），2009年4月随后推出。Ecard HD和LD没有得到溢价。坎地沙坦酯加氢氯噻嗪的组合已经过12个对照临床试验4500名患者的评估。结果表明16/12.5和32/12.5毫克组合，分别导致14-18和8-11毫米汞柱收缩和舒张血压降低。

苏威的依普罗沙坦加上氢氯噻嗪的组合（Teveten HCT）2002年在美国推出。2004年，该产品在11个欧盟成员国被通过相互识别程序批准。最近，意大利和法国分别在2006年和2007年推出；然而，该产品还没有在英国推出。III期临床试验涉及1500名高血压患者，结合产物与使用单方相比显着降低血压。这种组合是耐受性良好的，2％的研究对象有副作用，包括头晕，头痛，背痛。

勃林格殷格翰公司先后在整个欧洲，美国，加拿大和墨西哥，推出了替米沙坦和氢氯噻嗪的固定剂量组合（Micardis HCT）作为高血压二线治疗。 2007年4月勃林格殷格翰在日本提交了产品审批，2009年3月，该产品被批准。临床试验结果表明，固定剂量组合产品比分别使用单品时，显著降低收缩压和舒张压。此外，接受固定剂量组合产品的患者的不良事件发生率与单独接受替米沙坦或氢氯噻嗪病人相似。在实验中比较替米沙坦加氢氯噻嗪与氯沙坦和氢氯噻嗪的组合，表明替米沙坦的联合在给药间隔最后6小时提供优越的血压控制。这一期间正值清晨，血压增高，而替米沙坦组合比氯沙坦的组合更有效地抑制。葛兰素史克公司拥有全球销售权，不包括美国（雅培有权利），欧洲（拜耳公司有权利）和日本（安斯泰拥有权利）。日本批准后，替米沙坦加氢氯噻嗪由日本勃林格殷格翰公司生产，勃林格殷格翰公司和Astellas共同经销，由山之内分销。

中国的专家对此事件中列出的产品持积极态度。ARB和利尿剂的组合被认为是更有效的，并预计比单独ARB或利尿剂的副作用少。例如，ARB类药物被认为降压作用起病缓慢，但是增加的利尿剂有望实现更迅速降低血压。此外，氢氯噻嗪被认为产生低血钾和升高血尿酸含量。然而，专家预测ARB将改善这些副作用。一些人认为，这些产品对心脏的可用性将鼓励更多的医生使用ARBs，因此增加患者接受ARB类药物的数目。其他人则不太乐观，不相信这些产品会吸引新的病人。相反，他们相信这些产品将以温和的程度，取代现有的自由组合。

大多数国家ARB的组合产品已接近组合C9C/D类型药物50％的份额，无论在销售数量和销售金额上。这一趋势在中国，日本和英国例外。在中国，C9D产品只占组合C9C/D销售金额12％。目前，在中国只有三个ARB+利尿剂的组合，即厄贝沙坦，缬沙坦和氯沙坦，都联合氢氯噻嗪。2001年，氯沙坦组合已经开始提供，但是，含厄贝沙坦和缬沙坦分别从2004年和2005年才开始使用。应该指出的是，尽管在中国C9D产品使用不多，C9C类继续成倍增长。一些新的C9D产品销售金额预计来自对C3A和C9C组成部分的抢夺。此外，一些患者可能将转换ACE抑制剂和利尿剂固定的组合。然而，C9C和C9D类药物将继续增长。

IMS预计，在此事件中列出的产品可能获得C9D总份额中高达30％的数量，但是预计约80％将从C9D内部获得。这些新产品可能以这类药物的平均价格销售，否则将不被用于中国。因此，对C9D销售金额和数量有2％的影响。虽然在新产品的销售大部分将从C9D内部获得，一小部分将通过各自更换成分C3和C9C获得，并通过更换C9B结合产品血管紧张素转换酶抑制剂+利尿剂获得。然而，关于这些类的影响预计将忽略不计。

新型血管紧张素Ⅱ拮抗剂+钙通道阻滞剂组合的使用

诺华的Exforge是每日一次的钙通道阻滞剂氨氯地平（络活喜）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦（代文）的固定组合，治疗高血压。2007年Exforge最早在德国和瑞士推出，随后在英国，法国，西班牙，墨西哥和美国推出。2008年8月，Exforge被批准在美国作为可能需要多种药物来调节血压的病人的一线治疗药物。2007年1月，欧盟委员会给予Exforge治疗单用氨氯地平或缬沙坦血压控制不充分的高血压患者的营销许可，并替换氨氯地平和缬沙坦治疗的自由组合。从5000多高血压患者的III试验结果表明Exforge减少收缩压和舒张压36毫米汞柱和29毫米汞柱。此外，接受固定结合药物的患者水肿的发病率比单独接受氨氯地平要低。在两个安慰剂对照试验中，高达9/10的患者接受了Exforge治疗之后，达到了舒张压降低90毫米汞柱的治疗目标以，或舒张压从基线减少超过10mmHg。在其他两个临床试验中，相比单独接受缬沙坦或氨氯地平，那些接受Exforge的病人降低血压更有效。不良反应是轻度和短暂的；治疗相关的副作用包括周围水肿，鼻咽炎，上呼吸道感染和头晕。 2009年，易普森和诺华签订了一个共同在法国促进Exforge的协议。

Daiichi Sankyo开发了治疗高血压，每日一次的奥美沙坦酯和氨氯地平的固定剂量组合。2007年10月该产品在美国推出，名称为Azor，2009年1月，在德国推出，名称是Sevikar，单独或与其他抗高血压药联合治疗高血压，但它没有表明初始治疗。该公司提交了一份监管文件，寻求在28个欧洲国家批准获批。2008年在德国，西班牙，法国和英国被批准。其他欧洲市场预计将很快打开。2008年9月，一份补充保密协议（sNDA）被提交给美国FDA，寻求批准，Azor初始治疗的患者可能需要多种降压药以实现其目标血压。III试验包括1,940轻度至重度高血压患者，Azor（氨氯地平10毫克，奥美40毫克）平均减少了收缩压和舒张压30.1mmHg和19.0mmHg。与10mg氨氯地平相比，对于收缩压平均增加53％以上的降低。2007年8月，Daiichi Sankyo与Forest签署了一项最终联合促销的意向协议，在美国进行Azor的销售，但是这个协议被终止。截至2008年7月，对于Azor的推广责任归还Daiichi Sankyo。

Daiichi Sankyo宣布，2008年12月它向日本厚生省提交了一份申请，批准生产和销售CS 866AZ作为高血压药物。CS 866AZ是一种AT1受体选择性血管紧张素II受体拮抗剂，奥美沙坦酯，和二氢吡啶类钙拮抗剂，阿折地平，结合的口服固定剂量。该组合已被证明比这两种药物更有效地降低血压。Daiichi Sanyko没有透露每个活性成分的规格或数量内容。

Daiichi Sankyo也正在开发CS 8635，一个三重相结合的产物，用于治疗高血压。该组合包括血管紧张素Ⅱ拮抗剂奥美沙坦酯，钙拮抗剂氨氯地平与利尿剂氢氯噻嗪。III试验在日本开始于2007年第四季度，在美国开始于2008年5月。这些试验将评估三重综合疗法的疗效和安全性。该公司计划在2009年提交美国FDA新药申请。

2009年4月武田宣布，它已向日本部厚生省提交了一份保密协议，用血管紧张素受体阻滞剂坎地沙坦（Blopress）和钙离子拮抗剂氨氯地平（络活喜）的固定剂量组合治疗高血压。

Recordati正在开发钙通道阻滞剂乐卡地平与未公开的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的固定组合，治疗高血压。II实验评价在意大利进行。

国际受访者对此事件中列出有关的产品表示积极态度。作为单药治疗，ARBs治疗高血压效果低于其他心血管类药物。然而，添加钙通道阻滞剂显著提高疗效。该血管紧张素受体阻滞剂+钙通道阻滞剂的固定组合可以提高疗效，降低各个组成部分的副作用。

三重组合产品，结合奥美，氨氯地平及氢氯噻嗪被认为是有趣的，但是，有人认为，这将预留给顽固性高血压患者。

最后，价格预计将对这些产品具有重要作用。评论说，最终，这些产品只“简化我们治疗病人的方法”，如有必要，病人可以继续采取服用单独成分的药物。

“考虑到我们的病人的收入，形势十分微妙。”

Exforge和奥美+氨氯地平提供不同的东西，因为它们是ARB和钙通道阻滞剂的组合。然而，像现有的C9D药物一样，他们将最有可能为二线治疗药物，并可能直接和这类药物构成竞争。

虽然新产品的销售大部分来自C9D内部的自相残杀，但是小部分将来自对C8，C9A和C9C单独成分药物的替换，并通过ACE抑制剂+钙通道阻滞剂/利尿剂在C9B组合产品中获得。这些新的组合产品将增加医生的选择，也将鼓励新病人用C9D类药物。

从分析师预测，Exforge和Azor全球峰值年销售额达18亿美元。考虑到ARB的组合产品全球范围内细分，并认为这些销售大约3/4通过对现有C9D药物抢夺而来，这相当于在中国对C9D销售有6％的影响。由于这些新药物预计将高于目前的类平均价格销售，小的价格溢价已经产生，同时销售数量的影响为5％。对其他类的预测预计影响可以忽略不计。

ACE/NEP和ARB/NEP抑制剂双效的使用

ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂（ARBs）治疗高血压和心力衰竭积极的临床效果一直都有详细记载。然而，大量高血压患者使用ACE抑制剂或ARB单药并不充分控制血压，需要联合治疗，包括利尿剂，beta受体阻滞剂和钙通道阻滞剂。因此，在神经体液系统开发新药以改善这些治疗条件可能是合乎逻辑的下一个步骤。NEP（中性内肽酶）众所周知对分解舒血管肽有重要作用，包括缓激肽，利钠肽，物质P和血管紧张素Ⅱ。因此，ACE / NEP和ARB的/ NEP双效抑制剂可能代表了心血管疾病新的治疗和战略。然而，这些药物的发展并没有取得顺利的进展。例如，施贵宝的omapatrilat（Vanlev），这是这个类最先进的药物，不能获得批准，而其他几个仍处于早期开发阶段的药物的发展已经停止。

赛诺菲安万特正在开发双效ACE / NEP抑制剂ilepatril（AVE 7688）；这个药物是2003年停产的M100240的后续。2006年2月，启动了2个涉及ilepatril的欧洲IIb期试验，一个是糖尿病肾病患者，一个是轻度至中度高血压病人。高血压试验RAVEL-1，招收了1730病人，随机接受氯沙坦或ilepatril。这个试验的初步数据表明，与氯沙坦治疗的患者相比，ilepatril表现出剂量依赖性的血压降低，而且水肿的发生率明显降低。尽管如此，赛诺菲安万特在2008年上半年停止了ilepatril发展。

LCZ 696是口服ARB / NEP抑制剂，由诺华公司研制治疗高血压。NEP和ARB的结合期望减少omapatrilat的副作用，而保留NEP和ACE的活性。 2008年12月，诺华公司报道，相比缬沙坦， LCZ 696在涉及1300例的II试验中更大程度上降低血压。该药物的耐受性良好，无血管性水肿的案例。诺华预计在2009年开始LCZ 696心力衰竭患者的III实验。

国际专家认为ACE / NEP或ARB/ NEP抑制剂有可能成为成功治疗高血压和/或心脏衰竭的选择。

有没有这样的产品会取代现有的治疗，有些受访者预期ACE抑制剂和ARB的处方减少，而另一些人认为LCZ 696可结合使用这类药物。在任何情况下，成本将是一个影响这类药物成功的主要因素。如果产品的成本超过相当一部分病人的承受，这对心血管市场将不会有巨大的影响。

IM认为假如在预测期内出现一个ARB / NEP抑制剂药品，这个药品也将会被谨慎使用，并不会对ACE抑制剂或ARBs出现任何严重的竞争。最可能的情况是，一个ARB / NEP抑制剂将在这类药物无效的情况下使用。因此，预计对ACE抑制剂和ARB类只有一小的影响（-1％）。这将是由于增加了二线药物选择造成的。IMS还预计，ARB/ NEP抑制剂将与beta受体阻滞剂和钙通道阻滞剂联合使用，所以对C7或C8类预期没有影响。

（未完，待续）