激发机体免疫系统产生抗癌作用的想法源于一个世纪以前，但将之付诸实践的路走起来并不容易。
从理论而言，肿瘤疫苗是一种最有效、最经济的癌症治疗方法：有限次数的疫苗注射即可带来长期的抗肿瘤免疫效应，且多数疫苗毒副反应轻微，相关处理费用较少。而事实上，肿瘤疫苗尽管在大量动物实验中显示了较好的预防和治疗肿瘤作用，但该作用在临床研究中一直未能得到有效证实。肿瘤疫苗能否在癌症治疗中发挥作用，长期以来一直受到质疑。
人们曾一度相信，疫苗激发的机体主动性免疫反应只会针对诸如微生物感染等外来抗原导致的疾病，而怀疑其对具有自身抗原特性的肿瘤抗原能否起作用。2010年4月，美国食品和药物管理局（FDA）批准将sipuleucel-T疫苗用于无症状或症状轻微的转移性激素抵抗性前列腺癌（mHRPC）治疗，这是FDA批准的第一种治疗性肿瘤疫苗，标志着肿瘤疫苗从基础研究正式走向临床应用，也由此掀开了肿瘤疫苗治疗的新篇章，使人们对肿瘤疫苗有了新的认识。
前列腺癌治疗性疫苗
峰回路转，开辟疫苗抗癌之路
肿瘤抗原特异性CD8+ T淋巴细胞被认为是主要的、对肿瘤细胞有直接杀伤作用的免疫细胞，这一细胞的激活需要抗原递呈细胞（APC）的作用，而树突细胞（DC）是体内最强的APC，因此在治疗性肿瘤疫苗的研发中，DC常是关注的重点。其中一种刺激活化DC的方法是，在体外应用特异性肿瘤抗原负载DC并促使其成熟。
Sipuleucel-T疫苗即是基于这一原理进行研发设计的，所用的肿瘤抗原是人前列腺酸性磷酸酶（PAP）与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的重组融合蛋白，前者是一种前列腺癌相关抗原，后者是一种免疫细胞激活剂。
Sipuleucel-T是由自体外周血单核细胞与人重组PAP-GM-CSF抗原在体外共同培养并激活的细胞组成，其活性成分是自体APC和PAP-GM-CSF，培养终产物还包括T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞和其他细胞。
受者接受sipuleucel-T输注后，DC在体内进一步活化，其可高表达主要组织相容性复合体（MHC）-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类分子，MHC分子与其捕获加工的PAP肿瘤抗原结合，形成肽-MHC分子复合物，并递呈给T细胞；DC还可通过其他途径，进一步激活CD4+和CD8+ T细胞，增强机体对前列腺癌肿瘤细胞的免疫应答。
由于每次培养和输注的细胞数量、比例可能有差异，可通过检测APC表面被激活的免疫细胞分子标志物——CD54的数量来评价sipuleucel-T的免疫效能。每次输注的sipuleucel-T应至少含有大于4×107个被PAP-GM-CSF激活的自体CD54细胞。
前列腺癌并不是传统意义上对免疫治疗敏感的肿瘤，但选择前列腺癌作为免疫治疗的对象有以下优势：① 其为男性最常见的恶性肿瘤之一；② 病程进展通常较慢，有足够的时间允许免疫反应的建立；③ 存在某些组织特异性较好的肿瘤抗原，如前列腺特异性抗原（PSA）和PAP等；④ 除实体瘤疗效评价标准（RECIST）外，有可替代的评价指标（如PSA）；⑤ 对于激素抵抗性前列腺癌，目前治疗方法有限，基于多西他赛的治疗方案仅能延长患者生存约2.4个月，且伴有不良反应。
目前，共有3项Ⅲ期临床研究显示了sipuleucel-T的安全性和有效性（表1）。
在第1项研究中，127例无症状mHRPC患者按2:1分组，在0、2、4周采集白细胞，治疗组在约3天后回输sipuleucel-T，对照组回输未被激活的自体外周血单核细胞，主要观察终点为至疾病进展时间（TTP）。结果显示，虽然两组在TTP方面无差异，但治疗组患者的总生存（OS）期较对照组显著延长。此结果早在2006年就已发表，但并未得到美国FDA首肯，原因之一在于试验设计当初未将OS作为主要观察终点。
第2项临床研究同样未将OS作为主要观察终点，也未获得显著差异结果，于是，第3项更大规模的IMPACT试验开始进行，试验设计与前2项试验基本相似，但将OS作为主要观察终点。对意向性治疗（ITT）人群分析的结果显示，治疗组死亡风险降低了22%（P＝0.03）。据此，FDA终于批准了该疫苗在无症状或轻微症状转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的应用，由此开启了前列腺癌免疫治疗新时代。
肾癌辅助治疗性疫苗临床证据不足，应用前途未卜
其实，在世界范围内，sipuleucel-T并非第一种被批准的治疗性肿瘤疫苗。比如，早在2008年5月，俄罗斯就批准过一种用于肾细胞癌患者术后辅助治疗的肿瘤疫苗——维特斯朋（vitespen），其为一种自体热休克蛋白-肽复合物（HSPPC-96）。
一项Ⅲ期临床试验纳入818例接受手术治疗的肾癌患者，根据术后纳入标准，361例vitespen治疗组患者和367例观察组患者进入ITT人群分析。
结果显示，37.7%的vitespen组患者和39.8%的观察组患者出现复发，但两组间无显著差异；而在肾癌分期为Ⅰ/Ⅱ期的患者中，vitespen组复发率为15.2%，显著低于观察组（27.0%，P＝0.056），对于该亚组人群，vitespen使复发风险降低了45%。基于此，俄罗斯批准其为肾细胞癌术后、中度复发危险患者辅助治疗的适应证。
对此，很多学者提出了不同意见，对试验设计、患者入组和结果分析都提出了批评。多数人认为，该疫苗对Ⅰ/Ⅱ期肾癌患者的辅助治疗作用尚需进一步的资料来验证。此外，目前对于热休克蛋白疫苗的临床疗效也还存在争议。因此，vitespen对肾癌患者术后辅助治疗的作用尚未得到美国FDA和欧洲药品监督管理局的认可。从这个意义上讲，更多学者更愿意承认sipuleucel-T是首种获肯的治疗性肿瘤疫苗。
宫颈癌预防性疫苗初显锋芒
在肿瘤疫苗研发领域中，还有一类预防性疫苗，其主要针对病因比较清楚的肿瘤（如病毒相关性肿瘤），用于预防肿瘤发生。从理论而言，预防性疫苗是一种最佳的肿瘤预防模式，可用于高危人群的癌症预防，但实际上，目前病因清楚的肿瘤为数寥寥。
预防性肿瘤疫苗的发端可追溯到2006年美国FDA批准人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗用于宫颈癌预防，从某种意义上讲，也可追溯到乙肝病毒疫苗的使用，因为众所周知，乙肝病毒是导致肝硬化及原发性肝癌的罪魁祸首，只不过乙肝疫苗主要用于预防乙肝病毒感染及由此导致的肝硬化，肝癌并不是其主要预防目的。而HPV感染后最严重和直接的后果就是患癌，HPV疫苗本身就是为预防宫颈癌而研发的，因此，人们普遍将HPV疫苗视为预防性肿瘤疫苗的开始。但实质上，这些疫苗直接针对的都是病毒，而不是癌症本身。
HPV感染是宫颈癌最常见的病因，约70%的宫颈癌是由感染16和18型HPV 引起，每年尚有大量患者被诊断为宫颈上皮内瘤样病变（CIN，一种宫颈癌的癌前病变），其中约50%~60%也是由于感染上述两种型别的HPV所导致。
目前，被批准用于宫颈癌及其癌前病变预防的HPV疫苗有两种（4价的Gardasil和2价的Cervarix），对于由相应型别HPV导致的癌前病变，其保护率达到了90%~100%。
尽管如此，在HPV疫苗的推广使用中也存在一些问题。例如，80%的宫颈癌主要发生在发展中国家，这些国家的患者很难支付诸如120美金一剂的HPV疫苗费用；另外，疫苗对其未包含的HPV型别导致的癌前病变没有保护作用。因此，更经济和广谱的疫苗有待于进一步开发。
■ 总结
“逆境坚意志，磨砺出真知： 肿瘤疫苗前景广阔，但须历尽曲折”
总之，去年美国FDA批准治疗性前列腺癌疫苗的使用是一个里程碑式的事件。从预防宫颈癌的HPV疫苗到肾癌辅助治疗的热休克蛋白疫苗，以及晚期前列腺癌治疗性疫苗的批准，这些事件见证了肿瘤疫苗领域前进的足迹。
当然，这一过程是一个逐渐规范和完善的过程，其中尚有大量工作需要完成。以sipuleucel-T为例，目前认为其作用机制是通过在体外激活的DC再激活T细胞，引起体内的抗肿瘤效应（图），但这一概念并未得到验证。从临床应用观察发现，sipuleucel-T对患者的生存益处与传统抗癌药物的有效测量指标并不相关，如PSA的降低，客观有效率的增加和无进展生存（PFS）期的延长等。因此，其真正的作用机制有待于进一步阐明，这有利于进一步改善该药物，拓宽其适应证，并筛选出受益人群。其他还有待于探讨和改善的方面包括：肿瘤疫苗的疗效评价方式；sipuleucel-T的使用是否影响后续的化疗效果；疫苗与其他方法联合应用效果如何；sipuleucel-T费用昂贵，有碍推广，如何降低其成本；制备过程中，自体细胞体外操作如何规范等。
尽管历经诸多曲折，肿瘤疫苗仍被认为是一种极具前景的肿瘤治疗方法，其研究工作仍在大跨步地前进，目前也已有多种肿瘤疫苗进入后期的临床研究（表2），并可能在未来被批准用于更多肿瘤的预防和治疗。
