公元400年，北凉晋昌太守唐瑶联合敦煌、酒泉、凉兴、建康、祁连、晋昌六郡，推举当时任北凉敦煌太守的李郲为凉公，建西凉国，定都敦煌。5年后迁都酒泉。

　　唐代安史之乱后，河西防御空虚，世居青藏高原的吐蕃人乘机占领河西走廊，建中二年（781）攻陷沙州。大中二年（848），敦煌人张议潮率领沙州汉人，联络居住在沙州的粟特人和退浑人等，驱逐吐蕃守将，收复沙州。接着乘胜东进，攻克瓜州，以沙州、瓜州为根据地，积极治兵修甲，壮大军力。从850年开始，张议潮率军向吐蕃贵族发起大规模进攻，一连攻克伊州（今新疆哈密）、甘州（今甘肃张掖）、肃州（今甘肃酒泉）、兰州（今甘肃兰州）、鄯州（今青海乐都）、廓州（今青海贵德）、河州（今甘肃临夏）、岷州（今甘肃岷县）。851年11月，唐王朝在沙州设立归义军，授张议潮为归义军节度使兼十一州观察使，全权负责河西地区军事、行政和财政。咸通二年（861）攻克重镇凉州（今甘肃武威），咸通七年（866）冬攻克西州（今新疆吐鲁番），接着挥师东进，与吐蕃大战于州（今陕西彬县）、宁州（今甘肃宁县），吐蕃被迫退出河陇。至此，断绝100余年的东西交通又畅通无阻。11世纪初，西北地区的党项族开始兴起，逐步强大。公元1028年取胜甘肃回鹘，继而攻陷瓜州、沙州，称霸河西。于1038年建立了西夏王朝。当时，形成了宋、辽、西夏三足鼎立局面。在西夏统治敦煌的一百多年间，由于重视经济发展，使敦煌保持着汉代以来“民物富庶，与中原不殊”的水平。西夏统治者崇信佛教，不排斥汉文化，在文化艺术方面也有很大的发展。至今，莫高窟和榆林窟保存着大量丰富而独特的西夏佛教艺术。举世闻名的“敦煌遗书”即在西夏统治时期（公元1036年）封藏于莫高窟第17窟内。

　　宋宁宗开禧二年（公元1206年），元太祖铁木真（成吉思汗）统一漠北各部族，成立了强大的部落联盟。1227年，蒙古大军灭西夏，攻克沙州等地，河西地区归元朝所有。此后，升敦煌为沙州路，隶属甘肃行中书省。后升为沙州总管府。元朝远征西方，必经敦煌。当时瓜、沙二州屯兵济济，营寨栉比，屯垦农兵遍布党河、疏勒河流域。敦煌一度呈现出经济文化繁荣的景象，和西域的贸易更加频繁。著名旅行家意大利人马可波罗就是这一时期途经敦煌漫游到中原各地。元朝统治者也崇信佛教。莫高窟的开造得以延续。现存元代洞窟约10个。自元朝以后，千里河西逐渐失去了昔日的光彩。

　　朱元璋建立明朝以后，为扫除元残部，派宋国公冯胜率兵三路平定河西获胜，修筑了嘉峪关、明长城，重修了肃州城。明王朝为了加强西北边疆的防卫，设置了关西七卫。永乐三年（公元1405年），在敦煌设沙州卫。后吐鲁番攻破哈密，敦煌面临威胁。明王朝又在沙州古城设置罕东左卫。正德十一年（公元1516年），敦煌被吐鲁番占领。嘉靖三年（公元1524年），明王朝下令闭锁嘉峪关，将关西平民迁徙关内，废弃了瓜、沙二州。此后二百年敦煌旷无建置，成为“风播楼柳空千里，月照流沙别一天”的荒漠之地了。

　　清康熙后期，清王朝渐次收复了嘉峪关外的广大地区。雍正三年（公元1725年），在敦煌建立沙州卫，并开始从甘肃各地移民2400户到敦煌垦荒定居，同时又迁吐鲁番、罗布泊大批兵民于沙州一带。雍正末，沙州已有耕地10万余亩，引党河水分10渠灌溉，农业得到很快的恢复和发展，形成河西走廊西部的戈壁绿洲。到乾隆二十五年（1760年），改沙州卫升敦煌县，隶属安西直属州，直至辛亥革命。