美国索尔克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）的科学家通过在遗传工程老鼠体内注入人类肝细胞，培育出拥有大部分人类肝脏的老鼠。研究者称这个老鼠/人类的嵌合体可以作为研发病毒性肝炎药物的新模型，这种疾病很难在实验室内复制研究。研究组将经过改造的老鼠暴露在乙肝和丙肝病毒中，经过对其实施常规药物治疗后，发现老鼠的反应与人类相似。

　　在美国，有120万人感染了慢性乙肝，320万人感染了慢性丙肝。多年来，寻找病毒性肝炎的有效治疗方法和药物组合一直是一个令人倍感挫折的挑战。

　　在实验室里，肝炎及被感染的肝细胞往往是易变、捉摸不定的。人类的肝细胞在离开人体后立刻会改变特性，且很难在培养皿内成长。而且，肝炎只感染人类和黑猩猩，几乎不影响其他物种，也就意味着常规的实验室动物如老鼠无法作为活体模型。“你可以拿黑猩猩做研究，但是那不太方便，当然了，它还有一个伦理问题，” 研究组论文的第一作者卡尔-迪米特尔.比辛（Karl-Dimiter Bissig）说，该文发表于《临床研究杂志》（the Journal of Clinical Investigation）。“的确有必要开发一种可在其身上制造人类嵌合体的动物模型，用以研究病毒。”

　　比辛表示，他的研究组培育的老鼠/人类嵌合体是由几年前的一个相似模型改进而来的，当时的模型是以遗传工程的方式将人类的肝细胞注入老鼠的肝脏，并赋予其生长优势。研究者培育的老鼠携带破坏自身肝脏细胞的基因。这种程序化死亡给人类肝细胞以优势，当研究者将其注入老鼠体内时，它们能够接替老鼠肝脏的位置。然而，科学家发现遗传工程老鼠往往过早死亡，这就要求在老鼠刚出生的几个星期里就注入人类肝细胞——这是一个有风险的过程，常常引发致命的出血。

　　而比辛和他的同事们，包括索尔克研究所的英德.维尔马（Inder Verma），试图培育一只可简便控制注入其中人体肝细胞的老鼠嵌合体。研究组首先使遗传工程老鼠发生一些基因突变，以消除免疫细胞的产生，这样它就不会对人类肝细胞产生排异。研究者还制造了另一种突变，以阻碍氨基酸酪氨酸的分解。通常情况下，酪氨酸参与建造必要的蛋白质。为了保持一种健康的平衡，肝脏会清除酪氨酸，防止它积累到有毒的水平。比辛在老鼠体内制造了一种阻碍酪氨酸分解的突变代替络氨酸在肝脏内的积聚，并最终杀死老鼠的细胞，给人类细胞创造优势。

　　为了避免过早杀死老鼠的肝脏细胞（或者杀死整只老鼠），比辛的团队还管理着一种药物，该药物能防止络氨酸有毒的副产物积聚从而杀死肝脏细胞。通过给老鼠用药并逐次暂停的方式，研究者发现他们可以控制老鼠肝脏细胞的死亡速度。

　　接着该小组在老鼠体内注入来自不同捐赠者的人类肝细胞，发现肝细胞能取代97%的老鼠肝脏。随后，“人化”的老鼠受到乙肝和丙肝的感染，研究者在血液中发现了高水平的病毒——相对来说，正常的老鼠通常不受这种疾病的影响，并且能快速清除病毒。

　　比辛和同事们用治疗人类丙肝的药物更进一步地治疗受感染的老鼠。他们发现，经过治疗后，老鼠血液中的病毒浓度减少了一千倍，与人类患者的反应相似。

　　洛克菲勒大学病毒学与传染病实验室（the laboratory for virology and infectious disease）的负责人查尔斯.赖斯（Charles Rice）表示，这个新的嵌合体模型是对现有的病毒性肝炎研究模型的有效改善。赖斯解释说，更大的进步可能包括改善除了肝细胞外的、其他也存在于人类的肝脏中的细胞类型。尽管人类肝脏的大部分是由肝细胞组成的，也有一些其他类型的细胞会与肝细胞相互作用，并影响病毒对肝脏的作用。培育其他的肝脏细胞可以更精确地描述一个工作中的人类肝脏以及它对疾病的反应。

　　哈佛医学院的医学副教授雷蒙德.钟（Raymond Chung）为设计精确的老鼠/人类肝脏提供了另一改进建议：培育一只拥有人类免疫系统的老鼠。“这仍然不是一个理想的模型，”钟这样评价比辛的研究，“鉴于这些动物缺乏适应性的免疫反应，你不一定能准确地评估抗病毒药物。”

　　比辛表示，在未来，他和他的团队希望能够为他们的老鼠模型加上人类的免疫系统，这样他们就能看到肝炎怎样作用于人类的肝脏上，甚至怎样作用于正常、健康的人类免疫系统。