科学家从第一起基因治疗导致的死亡案例中汲取到了很多教训。
撰文：MELINDA WENNER
费城——10年前的9月，利用正常基因来治疗遗传缺陷的希望遭到了沉重的打击。年仅18岁的Jesse Gelsinger（来自美国亚利桑那州Tucson镇）在宾夕法尼亚大学接受一次基因治疗临床试验时，因为多器官衰竭（multiorgan failure）而不幸离世。在这所大学成果转化研究实验室的会议厅中，到处摆满的陈设让人不禁回忆起当年那次试验。书架上静静地放着一本名为《赢得公众信任与实验室生物安全》（Building Public Trust and Biosafety in the Laboratory）的书。白色书写板上潦草地写着IL-6（白细胞介素-6）和TNF-α（肿瘤坏死因子-α）的字样。正是包括这两种物质在内的免疫因子处于致命的失控状态，最终让Gelsinger丢掉了性命。
鉴于那次临床试验已大幅改变了基因治疗的面貌，连带James M. Wilson的生命历程也为之巨变，上述对过往的追忆并不令人惊讶。Wilson是一位医学遗传学家，时任宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所所长一职，该研究所于1999年在Gelsinger身上进行了临床试验。事发后，美国食品与药品监督管理局（FDA）禁止研究所继续进行人体试验。随后Wilson辞去了职位，研究所目前也已解散。此后他虽继续留在宾夕法尼亚大学进行研究工作，但已从公众的视野中消失。直到2005年，FDA宣布Wilson可以在特定的的监控下开展临床试验，但在5年内不得作为试验的首席科学家，并且要求他撰写一篇文章，记述下他从中吸取到的教训。Wilson将这篇文章发表在2009年四月刊的《分子遗传学与代谢》（Molecular Gentics and Metabolism）杂志上。从那时起，他开始辗转到多所大学进行演讲，向听众强调小心谨慎的实践对于一名临床科学家的重要性。当涉及到干细胞时尤其是这样，如今这种细胞一旦应用于基因治疗，影响将更加深远。
当提及1999年发生的事情时，Wilson带着安静且深思熟虑的口吻谈到了这个令人痛苦的话题。“以我目前的所知，我绝不会开展当时进行的研究，”，他在会议厅中沉吟道。此时他的后背正对着那个白色书写板。Wilson解释说，在1990年代，像他那样的一些科学家太想把基因治疗带来的希望化为现实，而没有意识到他们并未掌握充足的知识，以保证这种应用于人体的研究足够安全。“我们对这一概念的认识过于简单化了，仅仅认为把正常基因导入就可万事大吉，”Wilson如是说道。
他开展的这项实验测试了鸟氨酸转氨甲酰酶（ornithine transcarbamylase，简称OTC）缺陷症疗法的安全性。这是一种罕见的疾病，患者的肝脏缺乏OTC基因的正常拷贝。该缺陷抑制了机体对氨的清除作用，而氨是蛋白分解代谢时产生的一种有毒产物。宾夕法尼亚大学的科学家构建了减毒腺病毒和感冒病毒毒株，并以此为载体将正常拷贝的OTC基因导入到患者肝脏。
在Gelsinger之前，有17位患者接受了治疗。Gelsinger是同一试验组中最后一位接受治疗的患者，不过在治疗中，他所接受的注射剂量是最高的。FDA以及很多科学家都提出质疑，在同一试验组中有几位早先接受治疗的患者出现了严重肝脏不良反应，为何在这种情况下，依旧让Gelsinger接受治疗。Wilson解释说，他们之所以将试验继续向前推进是因为这种不良反应是“一种预料之中的毒性作用。”基于此前在动物身上进行的研究，他们认为这是可以被控制的。根据美国国家儿童医学中心儿童研究所（位于华盛顿特区）主任Mark Batshaw（在1999年，他也参与Walson的试验）的说法，Wilson和他的科研团队以极其惨烈的方式学会了“动物实验中得到知识并不一定能用来预测在人体中将会发生些什么。”
FDA还有其他理由来质疑让Gelsinger参与治疗的决定。就在治疗开始前，Gelsinger正在蒙受中等程度的OTC缺陷症造成的痛苦，他的血液中氨的浓度很高，这表明肝脏功能不太正常。然而由于在三个月前进入实验组时，其血氨浓度尚处于可接受的程度，因此科学家们仍然对他进行了基因治疗。Wilson应当为治疗流程及患者对这一流程的依从性负责，他现在承认“治疗流程未能以足够清晰的方式标注出何时氨的浓度应处于何种水平，这是一处重大的缺陷。”
Gelsinger体内较高浓度的氨是促其死亡的因素吗?这一问题让Wilson沉默许久，而后他说道：“嗯，我认为并不是这样，这些因素很难在生物学上予以证明。”没有人能准确地知道，治疗步骤、Gelsinger的肝脏功能及其免疫系统是如何彼此交联在一起的。不过Wilson现在相信，这位年轻人死于一种极为罕见的抗体依赖的增强作用（antibody-dependent enhancement）。他解释说，治疗前他或许曾经感染过一种类似的腺病毒，使其机体产生了对抗这种病毒的抗体。正常情况下当机体再次遇到这种病毒时，该病毒可被抗体控制住。但是在一些偶然情况下，病毒会激发出致命的免疫应答。然而Wilson也承认，这一猜想无从证实，因为Gelsinger经预处理的血样并没有保存下来。
Wilson表示，即便Gelsinger是死于一种罕见且难以预测的并发症，他也不会企图推卸责任。“宾夕法尼亚大学、基因治疗的同仁以及患者家属都在指望我们能够成功，我感到我让他们都失望了，”他说道，“坦白说，我不知道应该用多少种不同的方式来表达这一点。我感到遗憾、懊悔，简直糟糕极了，我很抱歉。”此外，Gelsinger离世后，其家属以一起未披露的金钱往来为名，将宾夕法尼亚大学置于一场与患者非正常死亡相关的法律诉讼当中。
在那篇“汲取教训”的文章中，Wilson建议研究者要避免将自己置于有可能导致潜在金钱冲突的境地当中去（1992年，Wilson曾成立了一家专注于基因治疗的生物技术公司）。他还呼吁，研发治疗方法的科学家不应当同时还是将这种方法付诸人体试验的人。“你不能扮演代表研究受试者的那个角色，”他说道。最后，Wilson强调，临床科学家要始终扪心自问，如果最坏的情况真正发生了，而非仅仅是一种可能性，自己能否接受这一状况。他认为如果在1999年就向自己问了这个问题，他不会进一步深陷泥潭。
过去的10年是基因治疗艰难前行的10年，Wilson相信基因治疗已经不再是人们眼中的宠儿，这难以避免。Gelsinger的死“很明显是这一切的导火索”。他表示，“三十年河东，三十年河西，这一领域的研究正步入一个困难的阶段。”.尽管一些基因治疗试验取得了有限的成功，但仍有很多试验在自愿者身上诱发了不少副作用。
Wilson并未放弃这一领域的研究，他试图让基因治疗变得更加安全。自1999年以来， 在制药公司葛兰素史克（GlaxoSmithKline）赞助的一笔基金的支持下，他的实验室鉴定出了120株新的腺相关病毒（adenovirus-associated virus）。这种病毒更易躲过免疫系统的监视，能以低风险的方式导入基因。他将这些病毒分发给世界范围内700位研究者用于进一步的研究。他和其他人都希望，今后再也不要出现第二个Jesse Gelsingers。