遗传疾病“生前”治


  或许有一天,医生甚至能够在婴儿还没有出生以前治疗遗传性血液疾病。在本周发表于《临床医学期刊》(Journal of Clinical Investigation)上的一篇有关老鼠的研究中,加利福尼亚大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的研究者发现,将母亲的干细胞移植到它的胎儿中,可以使胎儿的骨髓填充健康细胞,与此同时避免免疫排斥反应。

  如果这一发现对于人类同样适用,从母亲到胎儿的干细胞移植能为出生后的胎儿骨髓移植做好准备——骨髓来自母亲或者与母亲组织匹配一个的捐献者。

  由非正常血红细胞导致的疾病,如镰刀状细胞贫血(sickle cell anemia)和β地中海贫血症 (beta thalassemia),可以通过骨髓移植进行治疗。然而并不是总能够找到骨髓匹配的捐献者。规范的骨髓移植中,即使是遇到与患者组织匹配的捐献者,患者在接下来的生命中都必须服用免疫抑制药物。

  科学家推断,在仍处于发育中的胎儿期,进行骨髓移植能够克服这个问题。他们觉得胎儿不成熟的免疫系统能够被“欺骗”,从而接纳那些外来细胞并将他们识别为自身的细胞。“胎儿被遥控以接纳细胞——当遇到来自母亲的细胞时,它们会接纳这些细胞。”加利福尼亚大学旧金山分校的小儿外科医生缇皮·麦肯齐(Tippi MacKenzie)说。他是此项新研究的发起者。

  动物研究表明了此方法的应用前景。然而人体的早期实验中出现了严重的排异反应——捐献者的细胞被排斥并在胎儿吸收同化它们之前被杀死。没有人能确定原因是什么。“这是一个谜。”麦肯齐说。

  原因似乎要归咎于母亲。麦肯齐和他的同事们发现,当他们把与母亲或者与胎儿不匹配的造血干细胞(存在于骨髓中,并产生血细胞)注射到胎儿中,注射物引起大量的母体免疫细胞进入胎儿体内。

  “我们所看到的,并不是胎儿的免疫系统在排斥这些细胞——而是母亲的免疫系统,”麦肯齐说。“如果是母亲的免疫系统排斥这些细胞,那么,我们或许可以对其中的部分疾病进行母体细胞移植,并使母体细胞嫁接到胎儿的骨髓中。”事实确实如此,当研究者注射到胎儿体内的干细胞来源于与母体组织匹配的捐献者时,这些细胞很轻易地就植根于胎儿的骨髓中了。

  “关键问题在于如何将此方法应用于体型较大的动物和人类。”费城儿童医院(the Children's Hospital of Philadelphia)胎儿研究中心(the Center for Fetal Research)的主任和小儿外科医生艾伦·弗雷克(Alan Flake)说。在人类应用中存在问题的一部分就是,即使成体的干细胞确实在胎儿体内存活下来,对于这些干细胞而言,与胎儿原有的干细胞竞争也是很困难的。胎儿原有的干细胞扩增速度要快的多。

  但是,用胎儿干细胞移植法治疗严重联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency disease, SCID),又称“气泡男孩综合症”(bubble boy syndrome)的创始人弗雷克说:尽管单剂量的母体或者与母体匹配的捐献者的细胞可能不能治愈此疾病,但是能够使胎儿的免疫系统做好以后接受同一捐献者的干细胞移植的准备。(严重联合免疫缺陷症之所以能够采用胎儿移植方法治疗,是因为该疾病所导致的免疫缺乏非常严重,以至于胎儿能够在与原有免疫细胞不产生竞争的情况下,完全吸收移植的干细胞。)

  “或许,这使我们能够通过一种更可行,并且对于胎儿而言更加安全的方法,进行子宫内胎儿移植手术。”加利福尼亚大学旧金山分校的实验医学(experimental medicine)教授约瑟夫·麦克·麦丘恩(Joseph Mike McCune)说。他并没有参与到此项研究中。

  麦肯齐说,下一步将要在大型哺乳动物和非人类灵长类中试验此方法。但眼下,她的实验室工作焦点更多的集中于,弄明白在母亲与胎儿免疫系统之间的相互作用中究竟发生着什么。“我们正在设法弄清楚母体细胞发挥作用的机制。而且我们正在观察母亲与胎儿之间的免疫细胞交流——在人类怀孕期间这种交流的程度有多大?”