增溶剂：改革还是改良？

2010-5-25

　　中药注射剂的不良反应已成为众矢之的。对于引发中药注射剂产生不良反应的增溶剂，在江西中医学院与国际药用辅料网共同主办的“2010药物制剂与药用辅料研讨会”上，与会者认为增溶剂“罪不至死”，不能因噎废食。因此，如何用好增溶剂及其他各类注射用药用辅料，成为中药注射剂发展必须面对的一道坎。

　　安全性问题待解　　

　　增溶剂能够消除中药注射剂的浑浊或乳光现象，增溶中药的难溶性有效成分，如黄酮类、挥发油类等，使之浓度达到临床治疗的有效浓度。但同时，其也是引起过敏等不良反应的“元凶”。研究表明，结合安全性与增溶结果来看，增溶性较好的增溶剂，其安全性却较差。

　　事实上，注射用药用辅料使用的研究方面存在着短板，由此埋下了安全性隐患的种子。现代中药制剂教育部重点实验室的杨明教授指出，目前的增溶剂研究多集中于对单一成分的增溶作用上，对复方的增溶性研究仍不够深入，机理不清，还没有制定出选择注射用药用辅料的方法和原则，因此导致在使用环节存在诸多问题。

　　中国药科大学的周建平教授例举了增溶剂中的代表聚山梨酯80。作为广泛使用的中药注射剂用增溶剂，聚山梨酯80的常用量在0.5%左右。动物实验证明，在一定剂量下，聚山梨酯80存在致敏性，但是动物反应与人体反应有差异，比如犬和豚鼠的敏感性较强，而小鼠和恒河猴较弱，因此，要研究药用辅料的致敏性，必须找到与人体反应更为接近的动物模型来获取数据。

　　同样来自中国药科大学的涂家生教授指出，注射用药用辅料安全性问题产生的原因主要包括物质本身、产品质量、供应链以及使用上的安全性。例如一些含酚基团的辅料可能导致过敏或刺激性皮炎，醇类辅料可能导致局部刺激。在产品质量方面，不同磷脂的溶血性磷脂酰胆碱含量不一，比如羟丙基－β－环糊精很可能在运输或储存中发生键断裂产生β－环糊精，后者会使脂肪增溶进入血液产生析晶，从而导致肾坏死。

　　另外，产品中混入杂质也很可能具有致敏性，因此杂质控制也是一项极其重要的工作。

　　“例如聚山梨酯80，可能含有2－氯乙醇、乙二醇、环氧乙烷、1,4-二氧六环、过氧化氢和油酸等杂质，其中游离油酸已被证实具有致敏性。虽然目前国家并没有聚山梨酯80注射规格的质量标准，但现在可以提出供建立标准的各种指标，其中应该建立游离油酸的检测方法和控制标准。”涂家生表示。

　　同时涂家生也指出，行业内还存在超范围、超剂量使用辅料的情况。据不完全统计，全国每年的聚山梨酯80使用量在100吨左右，而注射剂中使用的多数为口服规格聚山梨酯80。

　　引起安全性问题的因素还包括辅料的生产工艺。杨明教授在对聚山梨酯80的研究中发现，不同厂家产品的外观、性状明显不同，同一厂家不同批次间的质量相对不稳定，这说明不同企业间的生产工艺差别较大，也从另一个侧面表明了建立辅料质量标准的重要性。

　　谨慎使用新品种　　

　　对于中药注射剂增溶性辅料，究竟是“改良”还是“改革”，这是个值得商榷的问题。前者是通过改良现用品种达到注射用要求，生产企业对市售辅料进行精制，达到一定标准后用于注射剂生产，或者是辅料生产企业改良生产工艺，提高其性能规格；后者则是指用新品种辅料代替现用存在安全问题的辅料。

　　涂家生认为，使用新品种辅料必须首先进行安全性评价。例如进行急性毒性实验，包括剂量限度试验、最大给药剂量试验、上下增减剂量试验、近似致死剂量试验等，并与口服给药途径进行毒性比较。另外还应做致突变试验和亚急性毒性试验、ADME-PK试验。非GRAS （Generally Regarded As Safe） 收载的注射用辅料还需要进行慢性毒性实验以及致畸、致癌试验等。另外，新辅料使用历史短，优先适用于重症，而常规应用还需要更深入的安全性研究。同时，新辅料大多采用提取和合成等手段，因此，对萃取溶剂、合成催化剂等还需要严格进行质量控制。

　　此外，业内人士指出，一些新辅料的早期研究报道显示出良好的性能，但其临床安全性会随着应用范围的扩大和研究的深入而逐渐暴露，其体内外行为也不甚清楚，到达应用阶段还必须经过深入系统的研究。

　　对于有的企业在研发时候选择泊洛沙姆188代替经常“犯错”的聚山梨酯80，涂家生提醒指出，前者其实也存在安全性和剂量方面的量效关系。他建议，与采用新的辅料相比，在严格的质量控制下使用传统增溶性辅料或许更有意义，因为业内对聚山梨酯80或其他常见辅料的“脾气”已有所了解，而且在制剂的注册审批中，使用新辅料必须能充分证明其使用的安全性，比较不容易通过。

　　杨明教授在对PEG400、PEG300、PEG600、丙二醇等8种增溶剂的研究中则发现，银黄注射液、清开灵注射液中的主要有效成分均含有黄芩苷成分，上述8种增溶剂对黄芩苷的增溶效果均不理想，然而，银黄注射液中并没有大量加入增溶剂，药物的溶解性能却达到理想状态。其原因可能与金银花中含有的一种水溶性较好的物质有关，其可能对黄芩苷有明显增溶作用。

　　“这说明中药复方中有成分可以互相增溶。”杨明教授认为，这提供了一种研究思路——或许在复方内就有精妙存在。

　　涂家生教授最后也提出，应该重视增溶剂的非临床部分研究，从风险和效益的两方面来进行评估是否必须使用。

作者：魏赟 来源：《医药经济报》2010年05月24日